原创 生物世界
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
癌症的发生是由于遗传突变的积累，这些突变赋予了癌细胞无限生长的潜能。在过去的几十年里，科学家开发了二维和三维体外培养模型，从而简化癌症研究。这些模型成功地描绘和剖析了多种相对简单的癌细胞行为，例如增殖、运动、侵袭、生存、细胞-细胞和细胞-基质相互作用，以及对药物的反应等。然而，对涉及多种细胞类型和组织水平组织的更复杂过程进行建模仍然是一项挑战。
从健康到癌变的细胞转变是一个复杂的进化过程，但现有的体外细胞模型和类器官模型对于在体外模拟癌症发展来说过于简化，也无法重现肿瘤内和肿瘤间的复杂性。因此，癌症研究仍不可避免地依赖于动物实验，然而，对动物模型进行高分辨率实时观测的难度更大，且经济和伦理成本十分昂贵。
2024年4月24日，洛桑联邦理工学院（EPFL）的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Spatiotemporally resolved colorectal oncogenesis in mini-colons ex vivo 的研究论文。
该研究开发了一种能够真实再现结直肠癌发生的类器官模型——迷你结肠（mini-colon）。这些类器官能够长时间培养且可在单细胞分辨率下进行数周的实时追踪，或能用于研究与肿瘤生长有关的复杂过程，有望推动癌症治疗手段的开发。
在这项研究中，研究团队开发了拓扑生物学复杂的微型结肠（mini-colon），通过集成微制造技术、光遗传学和组织工程方法，能够在体外完成结直肠肿瘤发生过程。这些类器官具有以下特点：1）培养时间较长，在数周时间里无需传代破坏培养；2）以稳定和解剖相关的拓扑结构再现干细胞分化的细胞模式轴；3）易于突变和时空控制追踪；4）创建了一个生物力学动态系统，允许肿瘤出现的同时保留周围健康组织的完整性。这些特征允许生物复杂性肿瘤的体外发生，并提供了一种高分辨率系统，可用于分析协调癌症起始的分子因素，从而弥合了体外和体内模型之间的差距。
这些类器官在蓝光照射下指导癌基因激活，在预先确定的位置发展出癌性肿瘤，研究团队随后可在不破坏培养的情况下对这些肿瘤进行数周的单细胞分辨率的实时追踪。这些癌细胞被证明和取自小鼠的细胞能以相同效率和病理变化发展出肿瘤，提示它们是动物结直肠癌发生的代表性模型。研究团队推断，这些模型将帮助开发和发现基因靶标和肿瘤抑制药物，比当前的细胞培养物更能完整再现癌症进展。
时空调节的微型结肠的从头肿瘤发生
这项新技术为结直肠癌研究提供了一个灵活的高分辨系统，可以模拟之前只能用动物模型观测的复杂过程。这项技术在调整后或能用于研究其他癌症类型，为在体外进行癌症起始研究铺平了道路。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07330-2
阅读原文